Science et Jeux cérébraux
Les lanceurs d’alerte et d’anciens membres du laboratoire insinuent que le neuroscientifique éminent Berislav Zlokovic aurait potentiellement manipulé des données soutenant un essai clinique majeur sur les accidents vasculaires cérébraux ainsi qu’une recherche significative sur la maladie d’Alzheimer.
/// Le nouveau médicament contre les accidents vasculaires cérébraux, le 3K3A-APC, pourrait également être bénéfique pour la démence vasculaire. ///
En 2022, les National Institutes of Health (NIH) aux États-Unis ont pris un pari significatif sur un médicament expérimental élaboré pour réduire les dommages cérébraux après un accident vasculaire cérébral (AVC). L’agence a engagé jusqu’à 30 millions de dollars pour conduire une étude portant sur 1 400 personnes, administrant un composé appelé 3K3A-APC peu de temps après avoir subi un accident vasculaire cérébral ischémique aigu, un état critique où un caillot bloque le flux sanguin vers une partie du cerveau.
Ce pari semblait justifié, les études de laboratoire, principalement menées par un donateur de longue date, le renommé neuroscientifique de l’Université de Californie du Sud (USC), Berislav Lokovic, ayant généré des données prometteuses. Une petite étude de sécurité du médicament, financée par une société cofondée par Zlokovic sur le médicament, a également été encourageante. Les analyses des données provenant de l’essai de phase 2 ont suggéré que le traitement réduisait le nombre de petites hémorragies cérébrales asymptomatiques après que les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral aient reçu une intervention chirurgicale pour retirer le caillot, de l’activateur du plasminogène du tissu (tPA), ou une combinaison des deux.
Depuis de nombreuses années, les scientifiques ont cherché à réduire la mortalité, les saignements et l’inflammation des cellules cérébrales qui peuvent suivre un AVC, dont certains sont le résultat de la perturbation de la barrière hémato-encéphalique – un système de petits vaisseaux sanguins fournissant de l’oxygène et des nutriments tout en protégeant le cerveau contre des substances toxiques. 3K3A-APC pourrait contribuer à atténuer ces dommages et à empêcher la mort des cellules cérébrales, selon M. Biotech.
En raison de son potentiel pour répondre à un besoin médical non satisfait, la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis a attribué le statut de “voie rapide” à la composition, avec la perspective d’une “approbation accélérée et d’un examen prioritaire”. Selon le projet Biotech, le nouvel essai devrait débuter dans quelques mois.
Cependant, un dossier de 113 pages, obtenu par science & technologie auprès d’un petit groupe de lanceurs d’alerte, présente une perspective moins optimiste. Soumis au NIH, le dossier met en lumière des preuves de l’essai de phase 2 suggérant que le remède expérimental pourrait avoir augmenté les décès au cours de la première semaine suivant le traitement : six des 66 patients recevant 3K3A-APC sont décédés pendant cette période, contre un sur 44 dans le groupe placebo, bien que le taux de mortalité ait été égalisé après un mois. De plus, les patients ayant reçu le médicament ont montré une tendance à une augmentation du handicap et de la dépendance à la fin de l’étude, 90 jours après le traitement.
Malgré ces préoccupations, le dossier souligne également des preuves de manipulations apparentes dans des dizaines de documents provenant du laboratoire de zlokovic, soutenant l’idée que le complexe était prêt pour les tests humains. Les dénonciateurs affirment que les modifications apparentes aux images utilisées pour l’identification des protéines et d’autres fins semblent biaiser les résultats en faveur des hypothèses du scientifique, notamment ses idées influentes sur la barrière hémato-encéphalique et son rôle dans l’accident vasculaire cérébral et la maladie d’Alzheimer, ainsi que l’impact supposé de 3K3A-APC.
L’institution d’Izlokovic, l’USC, examinera confidentiellement le contenu du dossier, affirmant prendre au sérieux toute allégation relative à l’intégrité de la recherche. Cependant, un avocat représentant zlokovic a déclaré que le professeur est « engagé à coopérer pleinement » avec l’enquête de l’USC. Des anciens membres du laboratoire, parlant anonymement, décrivent une culture d’intimidation où la manipulation des données était fréquente, certains déclarant avoir été explicitement ordonnés de le faire pour répondre à l’hypothèse du chercheur.
“ Le maintien de l’intégrité du dossier scientifique est essentiel à notre démarche, et constater ce type d’anomalie dans les données est profondément troublant. “
À la lumière des conclusions du dossier, les auteurs appellent à une suspension temporaire de tous les essais cliniques liés au 3K3A-APC.
Plusieurs neurologues et neuroscientifiques, qui ont examiné attentivement le dossier pour la revue Science & Technologie, partagent cette opinion. Wade Smith, neurologue à l’Université de Californie à San Francisco, exprime des inquiétudes substantielles, déclarant que la quadruple augmentation de la mortalité observée dans les premiers jours de l’administration du médicament est troublante. Les dénonciateurs soulèvent des inquiétudes quant à la possible « fraude scientifique » dans la recherche préclinique soutenant les prétendus effets protecteurs du 3K3A-APC. Par conséquent, ils estiment que l’essai ne devrait pas progresser jusqu’à ce que les allégations soient traitées par le NIH, l’USC et d’autres organismes. Certains partenaires de Zlokovic affirment que des travaux externes soutiennent suffisamment la promesse du médicament pour justifier la poursuite de l’essai de phase 3. Cependant, le neuroscientifique Matthew Schrag, principal dénonciateur, espère que le NIH retardera le processus après avoir examiné le dossier et entamera un examen approfondi des documents contestés. Le NIH, tout en prenant au sérieux les préoccupations d’intégrité de la recherche, a refusé de commenter. Un neuroscientifique anonyme, qui étudie des sujets similaires à Zlokovic, déclare que « une grande partie des données décrites dans le dossier est clairement le résultat d’une fausse déclaration » et exprime sa tristesse face à la situation, soulignant le statut respecté de Zlokovic au sein de la communauté scientifique.
Célèbre entrepreneur en biotechnologie, Zlokovic n’a que rarement déçu, que ce soit en tant que chercheur doctorant, directeur d’institut, entrepreneur ou même en tant que talentueux amateur d’opéra. Surnommé “Betza” par ses amis et proches collègues, ce médecin charismatique a su préserver ses dons vocaux tout au long de son ascension constante dans le monde académique.
« La science requiert un langage clair et précis, tandis que la musique constitue un langage universel », a-t-il souligné lors d’une déclaration au Cure Alzheimer’s Fund, l’un de ses bienfaiteurs. Il a démontré cette maxime il y a quelques années lors d’une réception scientifique en interprétant de manière convaincante “O Sole Mio”, suscitant le plaisir évident de son jeune public.
Il attribue même l’introduction de l’opéra comme catalyseur de ses intérêts de recherche tout au long de sa vie. Lors d’une bourse au Queen Elizabeth College de Londres, le président de son département l’a invité à un dîner en raison de ses talents vocaux. En 2014, il a partagé avec eux qu’il avait charmé les invités du dîner, dont l’éminent physiologiste Hugh Davson, expert de la barrière hémato-encéphalique. C’est Davson qui a inspiré Zlokovic à explorer le rôle de la barrière dans les problèmes neurologiques liés au vieillissement, tels que la maladie d’Alzheimer et l’angiopathie amyloïde cérébrale (CAA), caractérisée par des dépôts de protéines remplaçant les fibres musculaires lisses des parois des vaisseaux sanguins, les affaiblissant.
Zlokovic, formé comme médecin à l’Université de Belgrade en 1978, y a complété son doctorat en physiologie en 1983. Après cela, il a rejoint la faculté de l’USC, puis a passé plus de dix ans à l’Université de Rochester avant de retourner à l’USC en 2012 pour diriger l’Institut de neurogénétique Zilkha, fondé en 2002 avec un financement initial de 20 millions de dollars de la Fondation Keck et une bourse de contrepartie des philanthropes Selim Zilkha et Mary Hayley. (Le nom Zilkha a inspiré le deuxième “Z” dans Biotech.)
Sous sa direction à l’USC, l’institut s’est développé pour abriter plus de 30 laboratoires, augmentant son financement annuel de plus de dix fois, atteignant plus de 39 millions de dollars en 2022. Les subventions du NIH à Zlokovic se chiffrent à environ 93 millions de dollars. En tant que collecteur de fonds exceptionnel, au cours de la dernière décennie, il a ajouté au moins 28 millions de dollars de sources privées, selon l’USC.
Réputé pour sa conduite irréprochable et sa prolifique production scientifique, il a été un pionnier dans la recherche sur les péricytes, des cellules qui entourent les capillaires cérébraux et contribuent au maintien de la barrière hémato-encéphalique. Ses travaux ont également établi un lien entre la barrière hémato-encéphalique et la maladie d’Alzheimer, démontrant notamment son rôle dans le déplacement des protéines bêta-amyloïdes, largement considérées comme des agents causaux de la maladie. Ces réalisations lui ont valu une part du prix Potamkin de 100 000 dollars en 2009 de l’American Academy of Neurology.
“ Un chercheur exceptionnel doté d’une conduite irréprochable “
L’année précédente, un journal a diffusé une analyse des principaux “influenceurs” explorant le rôle de la barrière hémato-encéphalique dans les troubles cognitifs légers, symptômes précurseurs de la démence. Cette étude a conclu que Zlokovic dominait ce domaine de recherche. Utilisant également Dimensions Analytics, une base de données de recherche scientifique de la société britannique a évalué l’influence de l’équipe de Zlokovic dans des catégories de recherche connexes. Les données indiquent qu’au fil des décennies, Zlokovic a été en tête du monde en termes de citations dans des études sur l’influence de la barrière hémato-encéphalique et des péricytes sur l’accident vasculaire cérébral ou la maladie d’Alzheimer (voir graphique ci-dessous).
Un autre collaborateur, le biochimiste de Scripps Research, John Griffin, occupe également une place prépondérante dans les études sur une enzyme appelée protéine activée C (APC). Cette enzyme agit comme un anticoagulant dans le corps, et Zlokovic et Griffin affirment que la molécule protège contre les caillots sanguins et l’inflammation dans les vaisseaux sanguins du cerveau, suggérant ainsi qu’elle pourrait conduire à un traitement pour l’accident vasculaire cérébral. En 2007, Griffin a contribué au lancement de la biotechnologie, détenant aujourd’hui environ 3 % de la société. L’entreprise s’est efforcée de transformer une version plus sûre et efficace de l’APC, élaborée en laboratoire par Griffin, en un médicament. La 3K3A-APC, une variante de la CPA avec trois acides aminés modifiés, en est le résultat.
Selon le PDG de la société, Kent Pryor, l’année dernière, pour les personnes atteintes d’un accident vasculaire cérébral ischémique aigu, “3K3A-APC change la donne”.
Les sites web où les scientifiques et les chercheurs publient anonymement leurs préoccupations concernant d’éventuelles manipulations d’images et d’autres formes d’inconduite scientifique, a vu apparaître des doutes sur les recherches de l’équipe de Zlokovic dès 2017. Schrag, qui avait déjà identifié une possible manipulation d’images dans d’autres domaines de recherche sur la maladie d’Alzheimer, a accepté de collaborer avec science & technologie pour examiner certaines allégations et autres travaux de l’équipe de Zlokovic.
À la suite de son examen, Schrag a conclu que les travaux du laboratoire méritaient une attention plus approfondie. Au cours des quelques semaines qui ont suivi, il a analysé les publications de l’équipe, dont beaucoup ont été publiées dans des revues de premier plan, ainsi que les rapports d’essais cliniques sur le 3K3A-APC. Il a également sollicité l’aide de Kevin Patrick, un analyste d’images médico-légales qui n’est pas scientifique et utilise le pseudonyme “Cheshire” sur les médias sociaux. Mu Yang, neurobiologiste à l’Université Columbia, a également contribué à l’examen. Schrag et Yang ont mené leurs travaux de manière indépendante de leurs affiliations universitaires respectives. Le dossier qu’ils ont compilé inclut également des commentaires sur les travaux de Zlokovic publiés sur PubPeer par Patrick, la microbiologiste et analyste légiste Elisabeth Bik, entre autres.
Aucune rémunération n’a été versée à Schrag, Patrick, Bik ou à quiconque d’autre pour examiner les travaux de Zlokovic. Selon Schrag, lui-même, Patrick et Bik pourraient envisager un dépôt de plainte fédérale pour dénonciation d’abus afin de recevoir une partie des fonds du NIH restitués par l’USC, si les autorités fédérales jugent frauduleux les travaux de Zlokovic.
Le biologiste moléculaire Mike Rossner, président de Image Data Integrity, ancien rédacteur en chef du Journal of Cell Biology, et consultant en manipulation d’images, a également examiné le dossier de Zlokovic. Bik a passé en revue des images qu’elle n’avait pas elle-même publiées sur PubPeer. Les deux experts sont d’accord sur le fait que le dossier présente des preuves solides d’erreurs ou d’inconduites dans de nombreux documents de Zlokovic. Certaines images, notamment dans des études sur 3K3A-APC et APC, semblent avoir été altérées d’une manière qui pourrait influencer l’interprétation des données, affirment-ils.
Par exemple, une étude de 2013 suggère que 3K3A-APC confère une gamme de protections aux cellules cérébrales. Selon les dénonciateurs, les principales tâches occidentales, qui utilisent des anticorps pour visualiser des protéines spécifiques dans un échantillon de tissu, semblent avoir été incorrectement copiées et retournées horizontalement. De plus, une étude de 2022 sur des souris démontre que 3K3A-APC protège les cellules cérébrales et la barrière hémato-encéphalique contre les dommages causés par les accidents vasculaires cérébraux, inclut une image cruciale qui semble avoir été dupliquée, sous une forme modifiée, à partir d’un article de Nature de 2019 portant sur un tout autre sujet.
Copier et coller ?
Dans un article publié en 2004, Berislav Zlokovic et ses collègues ont conclu que la protéine C activée (APC), une protéine naturelle constituant la base d’un médicament potentiel contre l’accident vasculaire cérébral, réduisait de manière significative les lésions des vaisseaux sanguins et des neurones chez la souris. Cependant, les dénonciateurs ont remis en question les données étayant ce document. Une image, censée illustrer des cellules (en vert) et des sections transversales des vaisseaux sanguins (en rouge), a suscité des doutes. En effet, les trois vaisseaux semblent identiques, bien que légèrement orientés, suggérant une possible “fabrication”, selon les dénonciateurs.
Les rédacteurs du dossier et d’autres experts qui l’ont examiné soulignent que certaines images apparemment dupliquées pourraient résulter de simples erreurs. D’autres anomalies pourraient être des artefacts numériques innocents. Par exemple, les transferts occidentaux peuvent parfois présenter des caractéristiques visuelles non naturelles au cours du processus de publication. Les incertitudes entourant une image dans un article peuvent souvent être dissipées uniquement en comparant la version originale, non retouchée et en haute résolution, à l’exemplaire publié. Cependant, Zlokovic n’a pas répondu à la demande concernant la fourniture des images originales.
Malgré ces nuances, tous ceux qui ont examiné les résultats affirment qu’ils soulèvent des questions graves et étendues concernant les pratiques de laboratoire de Zlokovic, les résultats de ses recherches, et l’intégrité de l’essai clinique actuellement en cours.
L’un des sept neuroscientifiques ayant examiné le dossier est Thomas Südhof de l’Université de Stanford, lauréat du prix Nobel, qui a lui-même fait l’objet de critiques sur PubPeer concernant certains de ses articles (il a admis certaines erreurs et rejeté d’autres critiques comme infondées). Südhof met en garde contre une acceptation sans critique de chaque anomalie d’image apparente comme preuve d’inconduite, précisant qu’il n’insinue pas que certains articles clés sous-tendant les essais cliniques comportent des éléments frauduleux.
Il souligne que même si certaines images dupliquées peuvent résulter d’erreurs innocentes, elles suggèrent une négligence inquiétante de la part de l’auteur et de ses coauteurs. Certaines de ces anomalies sont, selon lui, “très difficiles à expliquer” comme accidentelles. Il souligne qu’un article de 2004 qui semble montrer une seule section transversale de vaisseau sanguin copiée et collée numériquement à deux autres endroits à l’intérieur d’une image, décrivant cela comme “presque impossible” à expliquer comme non intentionnel.
Chris Schaffer, ingénieur biomédical à l’Université Cornell, indique qu’il a été particulièrement surpris par une paire d’articles publiés à 5 ans d’intervalle qui utilisent apparemment la même image pour représenter des résultats différents. Dans un article de 2004, l’image montre comment l’APC naturel empêche les cellules cérébrales de mourir. Cependant, un article de 2009 inclut ce qui semble être la même image comme preuve que le composé de Biotech peut également protéger le cerveau, mais sans causer de saignement dangereux, un inconvénient de l’APC naturel. Le dossier suggère que des caractéristiques cellulaires ont été retirées d’une image brute avant son utilisation dans le document de 2004, et que l’image originale a été réutilisée dans le document ultérieur. Schaffer a décrit l’analyse comme tellement persuasive qu’elle l’a laissé secoué, soulignant l’importance fondamentale de l’intégrité des documents scientifiques dans leur travail.
Image déjà vu !
Le dossier de dénonciateur sur Berislav ‘lokovic a analysé deux images publiées à 5 ans d’intervalle, la conclusion l’une est une version manipulée de l’autre, même si les articles disent qu’ils représentent des expériences différentes – l’une sur la protéine activée C (APC) seule et la seconde la comparant à – le médicament potentiel d’AVC de Biotech.
Image de 2009
Ces cellules cérébrales tachées de fluorescence montreraient que le composé 3K3A-APC limite mieux la mort des cellules cérébrales que son inspiration, l’APC
Image de 2004
Cela semble être la même chose que l’image de 2009, mais avec certaines cellules enlevées ou modifiées – peut-être pour éliminer les preuves indésirables concernant l’APC.
L’image améliorée
Le logiciel d’imagerie révèle d’autres signes de manipulation, y compris la façon dont certaines cellules ont été « effacées », et les noyaux (sections plus légères) d’autres ont été obscurcis.
Schaffer, un expert en imagerie optique pour la neuroscience, a poussé encore plus loin l’analyse du dossier sur les deux articles. Lorsqu’il a ajusté le contraste de l’image, des détails non remarqués par les lanceurs d’alerte sont apparus : dans l’article de 2004, des boîtes carrées superposées recouvrent les noyaux de certaines cellules cérébrales. Selon lui, ces boîtes pourraient masquer des signes de fragmentation nucléaire, indiquant que les cellules supposément protégées étaient en train de mourir. “Il est difficile d’imaginer que ces boîtes soient apparues comme un artefact numérique”, déclare Schaffer. “Ce sont des carrés parfaits.”
Le scientifique de Cornell suggère que la personne ayant apparemment manipulé l’image aurait peut-être voulu montrer des données plus “propres” et plus cohérentes, ou, dans une interprétation moins charitable, aurait tenté d’obscurcir les signes que l’APC et le 3K3A-APC ne protégeaient pas réellement les cellules cérébrales.
Un autre neuroscientifique qui a examiné le dossier mais a préféré rester anonyme par crainte de provoquer un litige juridique a été choqué de voir des images apparemment manipulées dans deux articles qu’il avait évalués par des pairs. “L’un d’eux est tellement évident a posteriori que j’aurais dû le repérer”, dit-il. “Mais en tant que référés, nous ne sommes pas formés pour passer beaucoup de temps à rechercher de telles choses.” Le scientifique ajoute : “Dans l’ensemble, je suis largement d’accord avec les conclusions [du dossier]. Ma principale question persistante est, pourquoi ? Pourquoi se donner la peine d’aller jusqu’à changer des images, alors que le gars a les ressources pour produire de nombreuses publications de qualité sans faire cela ?”
Les quatre anciens membres du laboratoire qui affirment avoir été incités par Zlokovic et d’autres à manipuler les données dépeignent un environnement tendu où leur chef attendait de nouvelles données presque chaque semaine, toujours conformes à ses hypothèses. Ayant collaboré avec lui pendant des années et partagé des publications, tous ont décrit de manière similaire l’atmosphère de recherche. Science a également eu une brève conversation avec un cinquième ancien membre du laboratoire, Angeliki Nikolakopoulou, première auteure de trois articles du dossier et actuellement scientifique principale chez Bionaut Labs, une entreprise de biotechnologie basée à Los Angeles. “Après avoir été membre de son laboratoire pendant 8 ans, tout ce que je peux dire, c’est qu’il n’y a eu aucune inconduite”, a-t-elle déclaré avant de raccrocher.
Selon les plaignants, lors des réunions de laboratoire, les chercheurs étaient dissuadés de s’exprimer intellectuellement, l’environnement de travail étant étroitement contrôlé par Zlokovic. “C’est de la science & technologie. Normalement, vous exprimerez vos opinions”, remarque l’un des membres. Cependant, les nouveaux venus ont rapidement compris que parler signifiait faire face à l’humiliation – terme utilisé par trois initiés – et au rejet de leurs commentaires. À l’exception des réponses aux questions, un chercheur mentionne : “Nous étions tous silencieux”.
Les quatre anciens membres déclarent que Zlokovic favorise systématiquement les jeunes scientifiques lorsque les résultats expérimentaux ne correspondaient pas à ses attentes. “Si vous n’êtes pas d’accord avec lui, vous perdrez la paternité principale d’un article ou d’un projet”, explique l’un d’eux. Un autre ajoute : “Si les données ne concordent pas avec l’hypothèse, nous avions peur de les présenter lors des réunions du laboratoire”.
Un chercheur a décrit comment un groupe de membres du laboratoire a porté plainte auprès du département des ressources humaines de Zilkha concernant un “environnement toxique”. La plainte a été rejetée car ils insistaient pour rester anonymes par crainte de représailles.
Un géant de la science du cerveau
Les investigations menées dans la base de données, couvrant la période des années 1990 à aujourd’hui, mettent en évidence l’influence prépondérante du neuroscientifique Berislav Zlokovic dans divers domaines de recherche liés à la barrière hémato-encéphalique, constituée par les capillaires et les cellules du cerveau, connues sous le nom de péricytes. Ces domaines englobent les mécanismes ainsi que les approches thérapeutiques potentielles pour les accidents vasculaires cérébraux et la maladie d’Alzheimer. Toutefois, plusieurs documents clés font actuellement l’objet d’un examen approfondi.
Plusieurs anciens membres du laboratoire ont fourni des informations détaillées sur des données expérimentales provenant du laboratoire de Zlokovic, affirmant qu’elles avaient été falsifiées. Ces données incluaient des expériences référencées dans le dossier du lanceur d’alerte. Dans certains cas, des points de données qui auraient remis en question les résultats souhaités ont été omis. “Ce n’était pas de la véritable science. Il savait déjà ce qu’il voulait dire” avant la fin de l’expérience, explique l’un d’eux. “J’ai commencé à ressentir une aversion pour la science… Cela m’a profondément dérangé.”
Deux initiés mentionnent également que Zlokovic demandait parfois à son équipe de modifier de manière inappropriée les carnets de laboratoire existants. Normalement, ces carnets, dans lesquels les scientifiques consignent les détails de leur travail au fur et à mesure, fournissent une référence fondamentale pour les méthodes et les résultats d’une expérience. Par conséquent, ils sont souvent au cœur des enquêtes sur les inconduites scientifiques.
Cependant, deux anciens membres du laboratoire indiquent qu’après la conclusion d’une expérience et la publication de ses résultats, Zlokovic incitait parfois ses scientifiques à s’assurer que les carnets étaient “propres”. Cela signifiait généralement insérer des impressions des résultats et de la méthodologie publiés ou omettre des détails contraires remettant en question les conclusions de l’article. Zlokovic expliquait que ces ajustements étaient nécessaires en cas d'”audit”, selon les deux scientifiques.
Deux anciens membres du laboratoire mentionnent qu’ils ont lutté pendant des années pour décider s’ils devaient témoigner, sachant que cela pourrait nuire à leur propre carrière. “C’est un moment de la vie où je dois choisir entre ce qui est juste et ce qui est facile”, explique l’un d’eux. “La voie facile serait de ne pas parler avec vous. J’ai décidé que, lorsque je serai sur mon lit de mort un jour, je pourrais regretter de ne pas avoir fait ce qui est juste.”
Après une longue histoire de médicaments contre l’accident vasculaire cérébral (AVC), un groupe de chercheurs et de médecins a établi en 1999 des critères rigoureux pour les essais cliniques de traitements de l’AVC, connus sous l’acronyme STAIR. Ces critères ont été élaborés lors de la table ronde de l’industrie universitaire du traitement de l’AVC. L’objectif du groupe d’experts était de garantir que seuls des traitements clairement prometteurs seraient testés chez les victimes d’AVC.
Dans un article publié en 2013 dans la revue Stroke, l’évaluation de la recherche sur le 3K3A-APC a été effectuée pour déterminer si elle répondait aux 10 critères de l’ESTA. Par exemple, un médicament contre l’AVC devait démontrer sa promesse chez les deux sexes de deux espèces animales, en l’occurrence les rats et les souris. De plus, tant le comportement des animaux que les échantillons de tissu devaient valider l’efficacité du médicament après un AVC. Selon les conclusions, le 3K3A-APC répondait facilement à tous les critères de l’ESTA. Parmi les preuves citées, il réduisait le volume de tissu cérébral endommagé par l’AVC et stoppait certains saignements causés par le tPA.
Cependant, de nombreux éléments sur lesquels s’est basé le document de 2013 sont aujourd’hui remis en question. La revue science & technologie a transmis le dossier au neurologue de l’USC Patrick Lyden, chercheur principal de l’essai de phase 2 du 3K3A-APC et chef de l’étude de phase 3 à venir. Lyden, travaillant à l’institut Zilkha et auteur du document présentant le 3K3A-APC comme prêt pour les essais cliniques, a déclaré dans une déclaration que les prétendus problèmes dans les documents de Zlokovic étaient contrebalancés par le soutien provenant d’autres sources.
/// Plusieurs péricytes sur un capillaire ///
Cependant, même si le 3K3A-APC répond effectivement aux critères STAIR, l’essai de phase 2 du médicament, connu sous le nom de RHAPSODY, a été source de problèmes selon les dénonciateurs et d’autres critiques. Ils affirment que l’essai aurait pu involontairement favoriser le 3K3A-APC. Les patients ayant subi un AVC ont reçu soit le médicament de Biotech, soit un placebo après le traitement standard, à savoir l’ablation chirurgicale du caillot, ou les deux. Cependant, selon le rapport final de l’étude RHAPSODY, parmi les patients ayant reçu les deux traitements standard, le groupe placebo a reçu du tPA en moyenne plus de 2 heures après ceux ayant reçu le médicament expérimental de Biotech. Une analyse du rapport final de l’étude semble indiquer que certains patients sous placebo ont même reçu du tPA en dehors de la fenêtre approuvée par l’American Stroke Association, qui a une durée maximale de 4,5 heures après un accident vasculaire cérébral ischémique aigu.
« Même une différence de quelques minutes [de retard dans l’administration de tPA] est considérée comme significative », explique le neuroscientifique Andreas Charidimou de l’Université de Boston, qui a examiné le dossier. Cette disparité « a conduit à une présentation des données mettant en avant les bénéfices du médicament expérimental ».
En réponse à cette préoccupation, Lyden a présenté à science & technologie une version modifiée des données de l’essai de phase 2, ne montrant aucun retard dans l’administration de tPA aux patients sous placebo. Cependant, dans le tableau de données révisé, les patients ayant subi une ablation chirurgicale du caillot suivie d’un placebo ont attendu en moyenne plus de 2 heures de plus que les patients chirurgicaux traités ultérieurement par le 3K3A-APC. Certains des patients sous placebo ont même subi une intervention chirurgicale au-delà de la limite de 6 heures prescrite par l’étude. Bien qu’il ne soit pas indiqué que les soins aient été délibérément retardés, les critères prédéfinis de l’essai indiquent que ces patients n’auraient pas dû être éligibles à l’étude.
Charidimou, un enquêteur vétéran de l’AVC, explique que plus le délai avant l’opération est long, moins il est efficace pour prévenir les lésions cérébrales. Selon Charidimou, le nouveau tableau de données de Lyden, tout comme la version publiée, indique que l’essai favorise les patients traités par le 3K3A-APC.
Malgré les avantages potentiels, le 3K3A-APC n’a démontré aucun avantage statistiquement significatif par rapport au placebo en ce qui concerne le volume d’hémorragie cérébrale. Sa supériorité en termes de taux d’hémorragies était à peine significative, et uniquement pour les saignements les plus petits, asymptomatiques, détectés à l’aide de scanners cérébraux. En plus des six décès survenus peu de temps après l’utilisation du composé, certains neurologues s’inquiètent du fait qu’un plus grand nombre de patients du groupe de traitement que du groupe placebo ont présenté un gonflement du cerveau potentiellement dommageable dans les jours suivant l’intervention, allant à l’encontre de l’effet attendu du médicament.
Lyden a contesté ces interprétations négatives, affirmant que, en raison de la petite taille de l’essai, il n’y avait pas de “différences statistiquement significatives dans les résultats de sécurité”, et que l’essai de phase 3 permettrait une évaluation plus approfondie des effets secondaires du médicament.
science & technologie a également partagé le dossier avec Pryor, le PDG de Biotech, et Griffin, le co-développeur du 3K3A-APC. Les deux ont soutenu le médicament.
Pryor a déclaré dans sa déclaration que bien que le laboratoire de Zlokovic ait géré la majorité des modèles animaux d’AVC avec le 3K3A-APC, les résultats d’autres laboratoires ont montré des conclusions similaires, et tout est cohérent avec le mécanisme établi en dehors du médicament. Il a ajouté que les preuves indiquent qu’il est suffisamment sûr pour de nouveaux essais. “Si quelque chose est découvert d’ici là, ce qui changerait notre perspective, nous avons le temps d’arrêter l’ouverture de l’étude.”
Dans sa déclaration, Griffin a déclaré que de nombreuses preuves provenant de plusieurs laboratoires soutiennent la promesse du 3K3A-APC. Il a affirmé qu’il n’y a aucune raison de retarder la poursuite des essais RHAPSODY en raison d’un manque important de connaissances fondamentales actuelles sur le 3K3A-APC, qualifiant les affirmations du dossier d'”affirmations injustifiées”.
Griffin est coauteur de 11 des articles mentionnés, collaborant ainsi avec Zlokovic sur ces 11 publications. En informant Science & technologie, il soutient les “conclusions fondamentales” des articles impliquant l’APC. Cependant, Griffin ne peut pas confirmer la validité d’images spécifiques signalées comme potentiellement modifiées, car il n’a pas accès aux originaux pour comparaison. Il décrit Zlokovic comme un “scientifique brillant” doté d’une “intégrité irréprochable”.
L’effondrement éventuel des travaux de l’initiative de Zlokovic pourrait avoir des répercussions sur plusieurs sous-domaines de la recherche neurologique en raison de négligence ou d’inconduite. Tous les documents contestés dans le dossier touchent, dans une certaine mesure, l’intérêt de quatre décennies pour la barrière hémato-encéphalique, qui revêt une importance croissante dans la recherche sur l’AVC, la maladie d’Alzheimer et d’autres troubles neurologiques. Par exemple, le financement du NIH pour des études portant sur la “barrière hémato-encéphalique” et la “maladie d’Alzheimer” est passé de 13 millions de dollars en 2006 à 241 millions de dollars l’année dernière. Le financement de l’agence a également considérablement augmenté pour les travaux d’examen de la barrière hémato-encéphalique, des AVC et des péricytes.
Les documents scientifiques de base mentionnés dans le dossier des lanceurs d’alerte, à l’exception d’une préimpression récemment publiée, ont été cités plus de 8 400 fois. En moyenne, ces articles ont été 27 fois plus influents que des travaux comparables dans les mêmes domaines publiés au cours des mêmes années, selon Dimensions. Ils ont également été cités dans 49 brevets par 30 entités, comprenant des entreprises, des universités et des fondations, soulignant un vif intérêt pour la commercialisation des découvertes actuellement remises en question.
Des cas manifestes ont été relevés où il a donné des instructions à des individus pour altérer les données afin qu’elles correspondent à l’hypothèse.
Selon Schaffer, les conclusions du dossier “exigent sans conteste une enquête approfondie [de tous les documents concernés], remontant aux données brutes et impliquant des entretiens avec les scientifiques ayant réalisé ce travail”. L’objectif serait de déterminer quelles contributions de Zlokovic reposent sur des données solides provenant de son propre laboratoire ou d’autres, ajoute Schaffer. Il souligne que la communauté scientifique devrait faire preuve de prudence en se basant sur ces résultats tant que des enquêtes approfondies n’auront pas été menées.
Avant la création du dossier, Patrick et Bik avaient exprimé leurs préoccupations à plusieurs revues ayant publié certains des documents en question, demandant un examen. Dans six cas, des corrections ont été apportées. À la suite de la publication de l’article, le dossier a été soumis à M. Zlokovic, et lui ou ses collègues ont également répondu sur PubPeer à des observations sur plusieurs autres documents, affirmant que des corrections étaient en cours.
Il reste à voir quel impact pourrait avoir une invalidation des travaux de Zlokovic sur d’autres recherches liées à la maladie d’Alzheimer et à l’ACC, ainsi que sur le développement de médicaments pour les accidents vasculaires cérébraux. C’est une question cruciale qui nécessite de clarifier quels résultats sont reproductibles et corrects, et lesquels sont sujets à caution, selon Charidimou. Tout impact sur la recherche pourrait prendre des années à se manifester.
Dans les semaines à venir, le NIH et la FDA seront confrontés à la question urgente de reporter ou d’arrêter les essais humains de 3K3A-APC. Tant le NIH que la FDA ont refusé de commenter la question.
Si l’essai se poursuit, le NIH devrait exiger que Zlokovic et ses proches collaborateurs se récusent de la conduite de l’essai, explique Eric Smith, neurologue à l’Université de Calgary. S’il reste des enquêteurs peu enclins à un conflit d’intérêts, ils devraient s’appuyer sur un comité de contrôle indépendant pour garantir la validité scientifique indépendante du travail de Zlokovic. Cependant, les preuves doivent être convaincantes, selon Smith, qui souligne qu’en tant qu’enquêteur sur site pour les essais d’AVC, il ne participerait pas à l’essai de phase 3 sur la base des informations actuelles.
